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關(guān)于肝S9LMS代謝穩(wěn)定性認(rèn)識(shí)的常見(jiàn)誤區(qū)

更新時(shí)間:2022-12-08點(diǎn)擊次數(shù):2405
  在化合物早期發(fā)現(xiàn)階段,為了初步評(píng)估化合物在體內(nèi)被代謝清除的風(fēng)險(xiǎn),采用化合物與肝S9在體外共孵育一段時(shí)間后,通過(guò)檢測(cè)藥物濃度的變化來(lái)反映化合物在livermicrosome中的穩(wěn)定性,即為肝S9代謝穩(wěn)定性測(cè)試。
  
  作為早期化合物篩選中的重要一環(huán),準(zhǔn)確地認(rèn)識(shí)該項(xiàng)測(cè)試結(jié)果對(duì)于化合物性質(zhì)的判斷十分重要。由于認(rèn)識(shí)的不足,對(duì)于LMS的結(jié)果極易產(chǎn)生錯(cuò)誤的理解和判斷,下文將就常見(jiàn)的誤區(qū)逐一介紹,并進(jìn)行相應(yīng)的解釋。
  
  誤區(qū):LMS體外固有清除率高的化合物體內(nèi)清除率一定很大
  
  很多誤區(qū)的造成是對(duì)體外試驗(yàn)體系和體內(nèi)條件差異認(rèn)識(shí)的不足,LMS的測(cè)試與體內(nèi)清除過(guò)程的差別主要有五點(diǎn),
  
  一、體外試驗(yàn)體系中化合物與酶含量的相對(duì)比例可能有差別;
  
  二、化合物在體外是靜態(tài)的,與代謝酶時(shí)時(shí)刻刻接觸的,而體內(nèi)的血液或組織液交換是動(dòng)態(tài)的,藥物分子一旦逃離肝臟部位就接觸不到肝臟代謝酶了;
  
  三、體外我們與微粒體孵育的化合物是全游離的狀態(tài),而體內(nèi)的化合物是先與血漿蛋白接觸之后,只有未與血漿蛋白結(jié)合的藥物才有機(jī)會(huì)與肝臟代謝酶結(jié)合;
  
  四、體外化合物是無(wú)障礙的與代謝酶接觸,而體內(nèi)化合物想要接觸肝細(xì)胞中的代謝酶首先就需要跨過(guò)肝細(xì)胞膜的障礙;
  
  五、體內(nèi)可能包含除了肝S9之外的代謝酶。
  
  基于如上第三點(diǎn)差別,一類(lèi)固有清除率很高的化合物,但是其PPB水平很高,大量的藥物在接觸肝臟代謝酶之前就被血漿蛋白抓走了,從而會(huì)導(dǎo)致其體內(nèi)的清除率也沒(méi)那么高。
  
  基于第四點(diǎn)差別,另外還有一類(lèi)化合物雖然固有清除率很高,但是由于其滲透性較差導(dǎo)致其在體內(nèi)沒(méi)法與代謝酶充分地接觸,從而體內(nèi)的清除率也不高。
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